Hva er NP-C?

Niemann-Picks type C (NP-C) er en sjelden, genetisk, lysosomal avleiringssykdom som forårsaker alvorlige og progressive nevrologiske symptomer. Sykdommen er dødelig og kan ramme personer i alle aldre, fra spedbarn til voksne. NP-C karakteriseres ved cellulær akkumulering av lipider, hovedsakelig ikke-forestret kolesterol og glykosfingolipider, i forskjellige deler av kroppen, blant annet i hjerne, lever og milt.

Symptomene ved NP-C varierer betydelig og viser seg oftest i midten til slutten av barndommen. Symptomene omfatter vertikal blikkparese, dysfagi, dysartri, ataksi, progressiv kognitiv dysfunksjon med demens og i noen tilfeller krampeanfall, samt katapleksi. Lipidakkumulering i lever og milt kan føre til hepatosplenomegali. Det faktum at NP-C er så sjelden og at symptombildet er så heterogent, innebærer at sykdommen ofte feildiagnostiseres eller ikke oppdages. Derfor er sannsynligvis frekvensen av NP-C undervurdert. Diagnostiseringen av NP-C er komplisert og innebærer omfattende biokjemisk testing som utføres av noen få spesialistlaboratorier. For tiden finnes det ingen generelle retningslinjer for vurdering og behandling. Forskjellige diagnoseverktøy som vil forenkle identifisering og karakterisering av pasienter med NP-C, er under utvikling.

Forekomst av vanlige symptomer ved NP-C:

Symptomer

Differensialdiagnoser ved NP-C

NP-C er en heterogen sykdom som påvirker flere av kroppens systemer. NP-C debuterer dessuten i forskjellige aldre og progredierer over flere år. Det er derfor ikke overraskende at tidligere ble personer med sykdommen ofte feildiagnostisert eller fikk ingen diagnose. Diagnostisering kan være vanskelig også med de biokjemiske og genetiske testmetodene som er tilgjengelige i dag.

Det finnes flere tilstander som ofte forveksles med NP-C:

Hos nyfødte og små barn

  • Idiopatisk neonatal hepatitt og andre årsaker til kolestatisk ikterus eller kolestase
  • Epilepsi
  • Andre lipidavleiringssykdommer (f.eks. Niemann Picks type B, Tay-Sachs sykdom, Gauchers sykdom)

 
Hos eldre barn og voksne

  • Epilepsi
  • Multippel sklerose
  • Wilsons sykdom
  • Juvenil demens
  • Alzheimers sykdom
  • Parkinsons sykdom
  • Schizofreni

Tidligere ble det brukt en annen terminologi for å beskrive sykdommen 

Niemann-Picks type C:

  • Juvenil Niemann-Picks sykdom
  • Juvenil dystonisk lipidose
  • Atypisk cerebral lipidose
  • Nevrovisceral avleiringssykdom med vertikal supranukleær oftalmoplegi
  • Neville-Lakes sykdom
  • DAF-syndrom ("down-gaze paresis, ataxia, foam cell")
  • Adult dystonisk lipidose
  • Adult nevrovisceral lipidose
  • Gigantcelle-hepatitt
  • Laktosylceramidose

Hvor (u)vanlig er NP-C?

Det finnes svært lite epidemiologiske data om NP-C, men sykdommen betraktes som panetnisk, dvs. at den rammer alle folkegrupper og raser.

Forekomsten av NP-C i Vest-Europa er estimert til 1:150 000, basert på diagnoser i løpet av en 15-årsperiode. I Australia er forholdet 1:211 000. I en fransk oversiktsartikkel oppgis insidensen som 0,96 per 100 000.

Selv om frekvensen vanligvis betraktes som lik over hele verden, har det vist seg at NP-C er vanligere i visse isolerte regioner, for eksempel blant den franske akadiske befolkningen i Nova Scotia.

Men forekomsten av NP-C er sannsynligvis undervurdert, blant annet på grunn av det svært varierende kliniske symptombildet. Symptomene debuterer ofte i førskolealder eller i løpet av skoleårene. Men stadig oftere diagnostiseres NP-C hos voksne personer, og da har man kunnet konstatere at pasientene har hatt klassiske symptomer i lang tid. Mangelen på pålitelige biokjemiske og genetiske tester, samt den varierende patologien, har sannsynligvis også bidratt til underdiagnostiseringen av NP-C.

Årsaker til NP-C

Årsaker til NP-C 
NP-C er en arvelig, autosomal, og recessiv sykdom som er relatert til to gener: NP-C1 på kromosom 18 og NP-C2 på kromosom 14. I 90 % av tilfellene er det NP-C1-genet som er mutert.

Mutasjoner 
Det er identifisert mange forskjellige typer mutasjoner i NP-C-1-genet. De fleste pasientene med NP-C1-mutasjoner, er sammensatte heterozygoter med enkle mutasjoner som er unike innenfor en familie eller en avgrenset populasjon. Genotypen G992W finnes for eksempel hovedsakelig hos akadiske pasienter fra Nova Scotia, og genotypen I1061T finnes hos 15–20 % av de rammede i Vest-Europa og USA.

NP-C2-mutasjoner varierer mer enn NP-C1-mutasjoner, og pasientene kan være enten homozygote eller sammensatt heterozygote. Korrelasjoner mellom genotype og fenotype er fastslått for både NP-C1- og NP-C2-mutasjoner.

Genproduktenes funksjon
 
Genproduktene fra NP-C1 og NP-C2 er viktige for normal kolesteroltransport. Genproduktet fra NP-C1 (NP-C1-proteinet) spiller en avgjørende rolle for transporten av lipider mellom sene endosomer, det endoplasmatiske retikulum og plasmamembranen. Genproduktet fra NP-C2 er mindre kjent, men man antar at det binder og transporterer kolesterol i sene endosomer og lysosomer. Det er også mulig at NP-C1- og NP-C2-proteinene sammen regulerer cellulær lipidtransport og sterolhomeostase.

Mutasjoner i NP-C1- og NP-C2-genene resulterer i sviktende funksjon hos genproduktene, forstyrrelser i lipidoverføringen og til slutt lysosomal lipidakkumulering. Avleiring av sfingosin er en initierende faktor i patogenesen til NP-C1. Dette forårsaker forandret kalsiumhomeostase, som fører til sekundær akkumulering av sfingolipider og kolesterol.

Årsaker
Kolesteroltransport i normale celler og NP-C-celler. [LDL-kolesterol, ekstracellulært medium, plasmamembran, belagt grop, cytosol, langsomt og sorterende endosom, gjenvinningssentral, TGN, NP-C1/NP-C2-mutasjon, sent endosom, golgiapparatet, lysosomlignende lagringsorganell, endoplasmatisk retikulum, lysosom]

Patologi

NP-C tilhører gruppen lipidavleiringssykdommer og karakteriseres ved en unik defekt i den cellulære lipidtransporten, som fører til akkumulering av lysosomale lipider. Akkumuleringen varierer mellom forskjellige vevstyper:

  • I perifert vev, f.eks. huden, dominerer akkumulering av ikke-forestret kolesterol.
  • I lever og milt akkumuleres flere ulike lipider, blant annet ikke-forestret kolesterol, glykosfingolipider, fosfolipider og sfingomyelin.
  • I sentralnervesystemet skjer hovedsakelig akkumulering av glykosfingolipider.

Forenklet kan man si at akkumulering av glykosfingolipider forårsaker nevrologiske symptomer, mens akkumulering av kolesterol forårsaker viscerale symptomer.

Lipider oppsamles til toksiske nivåer
I normale celler innføres LDL-kolesterol ved endocytose ved LDL-reseptoren og brytes ned i sene endosomer og lysosomer. Ikke-forestret kolesterol transporteres deretter til det endoplasmatiske retikulum og golgiapparatet for gjenvinning i cellen. I NP-C-celler oppsamles imidlertid LDL-kolesterolet i perinukleære lysosomer og lysosomlignende organeller, noe som fører til betydelig redusert transport av ikke-forestret kolesterol. Lipider akkumuleres da til toksiske nivåer, og celler og vev blir skadet.

De fleste NP-C-pasienter har alvorlig nedsatt cellulær lipidtransport (”klassisk” biokjemisk fenotype), mens en mindre andel har relativt moderat reduksjon, men likevel kliniske symptomer (atypisk biokjemisk fenotype).

Visceral patologi
De viscerale histopatologiske manifestasjonene varierer og er svært avhengige av sykdommens alvorlighetsgrad og utbredelse, men karakteriseres ved skumceller (lipidfylte makrofager) og sjøblå histiocytter i milt, lever, lunger, lymfekjertler og benmarg.

Visceral patologi

Tidlige manifestasjoner
NP-C kan forårsake neonatal hepatosplenomegali, som er det mest fremtredende viscerale symptomet. Neonatal eller perinatal NP-C kan også vise seg som fetal hydrops, ascites, langvarig kolestase eller kolestatisk hepatopati. Noen spedbarn med NP-C kan også få infiltrasjon av skumceller i lungene, og dette kan føre til respirasjonssvikt.

Senere manifestasjoner
Hepatosplenomegali hos større barn og voksne er vanligvis asymptomatisk og oppdages ofte ikke. Ofte er imidlertid uforklarlig forstørret lever og milt dokumentert i pasientenes sykehistorie.

Nevropatologi og nevronforandringer
Ved NP-C ses akkumulering av lipider i nevroner og gliaceller. Spesielt glykosfingolipider forårsaker nevropatologiske forandringer, blant annet dannelse av meganevritter (deler av aksonet er oppsvulmet) og ektopisk dendritogenese (se figur). Ektopisk dendritogenese forandrer nevrotransmisjonen, og dette forårsaker de nevrologiske symptomene ved NP-C.

Nevrofibrillære nøster, som er karakteristiske for Alzheimers sykdom, finnes i basale ganglier, hypothalamus, hjernestammen og ryggraden hos de fleste barn og voksne med NP-C. Dessuten er håndteringen av amyloidprekursorprotein forandret. Det fører til utfelling av betaamyloid i hjernen, noe som også observeres ved Alzheimers sykdom.;

Hvilke deler av CNS påvirkes?
NP-C forårsaker forandringer i hele hjernen, men de tidligste symptomene viser seg i hjernestammen og cerebellum. Hos pasienter med NP-C som progredierer langsomt eller er i sluttfasen, kan hjerneatrofi, som indikerer nevrodegenerasjon, observeres i visse deler av hjernen, for eksempel i hjernestammen, cerebral cortex og i purkinjeceller i cerebellum.
NevronpatologiNevron med meganevritt (forstørret del i midten av bildet) og tilvekst av ektopiske dendritter (svarte piler). Meganevritter kan være 3–5 ganger større enn nevronenes soma (merket med stjerne).

Identifisering av bærer

Slik oppdages bærere av NP-C
NP-C er en autosomal, recessiv sykdom. Risikoen for at et barn til et NP-C-bærende foreldrepar skal få muterte NP-C-gener fra begge foreldrene og utvikle sykdommen er derfor 25 %, mens risikoen for at barnet blir bærer av anlegg for sykdommen er 50 %. Sjansen for at barnet verken arver eller blir bærer av sykdommen er 25 %.

Testing
Dersom det konstateres at familien har en NP-C1- eller NP-C2-mutasjon, kan NP-C-bærere identifiseres ved molekylær genanalyse. Biokjemisk testing er ikke tilstrekkelig fordi testen ikke kan skille mellom bærere og ikke-bærere.

Gravide kvinner med 25 % risiko for NP-C hos fosteret, bør tilbys prenatal testing. Prenataldiagnostikk utføres med DNA-diagnostikk på korionvilli i svangerskapsuke 10–12. Kun i spesielle unntakstilfeller utføres cellebiologisk/biokjemisk diagnostikk på korionvilliceller.

Rådgivning
Genetisk rådgivning bør tilbys personer og familier med NP-C, også om de bare er bærere eller kan være det. Å tilby informasjon om den genetiske risikoen (det beste tidspunktet for å bestemme genetisk risiko, fastsettelse av bærerstatus, prenatal testing osv.) gjør det mulig for personene å treffe velbegrunnede beslutninger, spesielt når det gjelder familieplanlegging.

Sedel F. Clinical diagnosis of the adult form of NP-C disease, Arch Ped 2010; 17: 550–3.
Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.ISBN: 978-1-4051-8269-0
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249–54.
Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B et al. endations on the diagnosis and management of NiemannPick disease type C. Mol Genet Metab 2009; 98: 152–65.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. NiemannPick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
Sévin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pickdisease type C. Brain 2007; 130: 120–33.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301–10.
Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium. Nat Med 2008; 14: 11: 1247–55.
Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in NiemannPick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 227–38
Brady RO, Filling-Katz MR, Barton NW et al. Niemann-Pick disease C and D. Neurol Clin 1989; 7: 75–88.
Mukherjee S, Maxfield FR. Lipid and cholesterol trafficking in NP-C. Biochim Biophys Acta 2004; 1685: 28–37.
Patterson M, Clayton P, Gissen P, Neruol. clin. practice, 2017;7:1-13.
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdvägen 3 A | 182 33 Danderyd | tlf.: +46 8 544 982 50 | fax: +46 8 544 982 69